ART558 是一种纳摩尔、高效、有选择性、低分子量、变构 DNA 聚合酶活性的 Polθ 抑制剂(IC50=7.9 nM)。ART558 可用于癌症研究。
ART558 is a nanomolar potent, selective, low molecular weight, allosteric DNA polymerase activity of Polθ inhibitor (IC50=7.9 nM). ART558 can be used for the research of cancer[1].
ART558 (0~10 μM; 7 days; BRCA2wild-type or BRCA2?/? cells) shows synthetic lethality and a combinatorial effect with the PARPi olaparib in previously described isogenic models of BRCA1-deficiency[1].ART558 (5μM; 0~72 hours; BRCA2wild-type or BRCA2?/? cells) shows γH2AX accumulation in cells[1].ART558 inhibits the major Polθ mediated DNA repair process, Theta-Mediated End Joining, without targeting NonHomologous End Joining. ART558 elicits DNA damage and synthetic lethality in BRCA1- or BRCA2-mutant tumour cells and enhances the effects of a PARP inhibitor.ART558 increases biomarkers of single-stranded DNA and synthetic lethality in 53BP1-defective cells whilst the inhibition of DNA nucleases that promote end-resection reversed these effects, implicating these in the synthetic lethal mechanism-of-action. ART558 increases the residence time of YFP-tagged full-length Polθ at sites of laserinduced DNA damage[1].
[1]. Zatreanu D, et al. Polθ inhibitors elicit BRCA-gene synthetic lethality and target PARP inhibitor resistance. Nat Commun. 2021 Jun 17;12(1):3636.
ART558 是 Pol&theta 的纳摩尔级强效选择性低分子量变构 DNA 聚合酶活性；抑制剂 (IC50=7.9 nM)。 ART558可用于癌症研究[1]。
ART558 (0~10 μM; 7天; BRCA2野生型或BRCA2?/?细胞)表现出合成杀伤力和与先前描述的 BRCA1 缺陷等基因模型中的 PARPi 奥拉帕尼 [1].ART558（577777#956；M；0~72 小时；BRCA2 野生型或 BRCA2?/? 细胞）显示 77777#8947；细胞中的 H2AX 积累 [1].ART558 抑制主要的 Pol&theta；介导的 DNA 修复过程，Theta 介导的末端连接，不以非同源末端连接为目标。 ART558 在 BRCA1 或 BRCA2 突变肿瘤细胞中引起 DNA 损伤和合成致死，并增强 PARP 抑制剂的作用。ART558 增加单链 DNA 的生物标志物和 53BP1 缺陷细胞的合成致死，同时抑制促进末端的 DNA 核酸酶-切除逆转了这些影响，将这些影响合成致死作用机制。 ART558 增加了 YFP 标记的全长 Pol&theta 的停留时间；在激光诱导的 DNA 损伤部位[1]。
[1]。 Zatreanu D 等人。 Pol&theta；抑制剂引发 BRCA 基因合成致死和靶向 PARP 抑制剂耐药性。国家公社。 2021 年 6 月 17 日；12(1):3636。
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